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近日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布三份征求意見稿，均為與“以患者為中心”有關(guān)的指導(dǎo)原則，包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)實(shí)施、臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估。

筆者認(rèn)為，其中對當(dāng)前新藥研發(fā)局勢影響最大的是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則，這相當(dāng)于是去年市場影響力“王炸級”文件《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的擴(kuò)圍版本，尤其是對最佳治療對照方面的描述進(jìn)行了補(bǔ)充深化。

01 

何為“最佳治療”

在官方文件中，“最佳治療”的出處最早來自于去年7月份發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），后續(xù)的正式文件指出“選擇陽性藥作為對照時(shí)，應(yīng)該關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇；當(dāng)計(jì)劃選擇安慰劑或BSC作為對照藥時(shí)，則應(yīng)該確定該適應(yīng)癥在臨床中明確無標(biāo)準(zhǔn)治療”。

此次《以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》中，在之前的基礎(chǔ)上，對于受試者最佳的對照進(jìn)行了補(bǔ)充定義，使其與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的匹配度得以提升。

此次指導(dǎo)原則對于最佳治療提出三點(diǎn)補(bǔ)充：

一、最佳治療的出現(xiàn)是倫理原則的要求；

二、最佳治療的選擇除了參考作為臨床實(shí)踐評價(jià)指標(biāo)的有效性與安全性，還需參考藥物的可及性；

三、新藥研發(fā)具有長周期屬性，并且隨著競品藥物的不斷上市，最佳治療的標(biāo)準(zhǔn)是動(dòng)態(tài)變化的，所以需要前瞻性地選擇對照組。

02 

III期臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

肺癌是目前我國發(fā)病率最高的癌種，國家癌癥中心最新發(fā)布的《2022全國癌癥報(bào)告》統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016 年中國新發(fā)肺癌病例約為82.8萬例，占惡性腫瘤發(fā)病數(shù)的20.4%；2016年中國肺癌死亡人數(shù)約為65.7萬例，整體占比為27.2%，其中非小細(xì)胞肺癌患者占據(jù)肺癌患者的85%。

EGFR突變非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域概率最大的突變類型，自從吉非替尼上市后即開啟EGFR-TKI的全球研發(fā)熱潮，目前國內(nèi)上市藥物達(dá)到8個(gè)，其中敏感突變一線治療適應(yīng)癥均已上市。

從上市臨床依據(jù)角度分析，只有吉非替尼和厄洛替尼為與化療進(jìn)行對照，其余藥物均通過與吉非替尼或厄洛替尼進(jìn)行頭對頭臨床實(shí)驗(yàn)證明其臨床獲益。

埃克替尼在2011年就已經(jīng)上市，阿法替尼和奧希替尼也于2017年在國內(nèi)上市，并且均通過談判納入醫(yī)保。

綜上所述吉非替尼與厄洛替尼已經(jīng)不滿足“最佳治療”的定義范圍，而埃克替尼、阿法替尼與奧希替尼等藥物由于臨床獲益占據(jù)優(yōu)勢且滿足患者的用藥可及性，已經(jīng)可作為后續(xù)藥物研發(fā)的“最佳治療”對照藥品。

藥渡數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)顯示，目前針對于EGFR敏感突變一線治療的在研藥物中，有9個(gè)品種開展了III期臨床，其中最早開展III期臨床的時(shí)間為2019年3月7日，這時(shí)埃克替尼、阿法替尼與奧希替尼已經(jīng)在國內(nèi)上市，并且埃克替尼與阿法替尼已經(jīng)通過談判納入醫(yī)保。

但是9個(gè)品種中依然有6個(gè)使用吉非替尼作為對照藥品，占比高達(dá)67%，沒有達(dá)到以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、以患者為中心的研發(fā)要求。

表2 國內(nèi)在研EGFR-TKI一線治療III期臨床信息統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

除EGFR突變之外，非小細(xì)胞肺癌的另一個(gè)“鉆石突變”即ALK融合也是中國研發(fā)熱度較高的領(lǐng)域之一，目前國內(nèi)用于一線治療的上市藥物中阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼均為與克唑替尼對比證明其臨床獲益。

由于阿來替尼2018年就已經(jīng)上市一線治療適應(yīng)癥，并于2019年通過談判納入醫(yī)保，故從2019年開始ALK一線治療的最佳對照藥物已經(jīng)由克唑替尼變?yōu)榘硖婺帷?/span>

表3 國內(nèi)上市ALK-TKI一線治療信息統(tǒng)計(jì)

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

但是目前國內(nèi)用于ALK融合一線治療的抑制劑中，開展了III期臨床的5個(gè)品種，均為克唑替尼對照，即使是2021年底開展III期臨床的XZP-3621，依然在使用克唑替尼作為對照藥，無法滿足以患者為中心的研發(fā)要求。

表4 國內(nèi)在研ALK-TKI一線治療III期臨床信息統(tǒng)

數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)

03 

結(jié)語

隨著近些年醫(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境不斷改善，以及港交所18A政策與科創(chuàng)板開板為創(chuàng)新藥領(lǐng)域資本市場帶來的投融資熱潮，我國醫(yī)藥創(chuàng)新在國產(chǎn)替代這一初級階段得到了快速發(fā)展。

但是經(jīng)過近幾年的發(fā)展，國產(chǎn)有效替代這一歷史使命已經(jīng)基本完成，我國的臨床實(shí)踐逐步與國際接軌，面對資本過度催化引發(fā)的同質(zhì)化研發(fā)現(xiàn)象，審評的細(xì)化與標(biāo)準(zhǔn)的提高也就在所難免。

國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)的整體邏輯已經(jīng)發(fā)生變化，對于藥企來說“彎腰就能撿金子”的時(shí)代已經(jīng)過去了，對于投資機(jī)構(gòu)來說國內(nèi)創(chuàng)新藥“低風(fēng)險(xiǎn)”的時(shí)代同樣過去了，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、以患者為中心將成為創(chuàng)新研發(fā)的主流。